מאת שלדון טייטלבאום
המחלות המשתקות האלה פוגעות בצעירים, בבני גיל הביניים ובזקנים, במפורסמים ובאלמונים, בלי להתחשב במין, בגזע או בתורשה. ו׳ קינג אנגל וולרי אסקנאס, מן המרכז למחלות עצב ושריר באוניברסיטת דרום קליפורניה, נחושים למצוא דרך לנצח אותן.
טרשת אמיוטרופית צידית, או ALS, מוכרת יותר כמחלת לו גריג, על שמו של שחקן הבייסבול המפורסם שסבל ממנה. היא פגעה גם, לפי סדר השעון מן הדמות הקדמית שבמרכז, בסנאטור ג׳ייקוב ג׳אביטס, במוזיקאי הג׳אז צ׳רלי מינגוס, בשחקן האופי דייוויד ניבן ובמתאגרף אזרד צ׳רלס.
אילו מחלות עצב ושריר לא היו נוראות כל כך, ואילו הרפואה לא התקשתה כל כך להתמודד איתן ביעילות, סיפורו של תושב קנטקי שסבל מנוירופתיה דיסאימונית דיסשווניאנית היה עשוי להיות מצחיק.
הוא הגיע למרכז למחלות עצב ושריר של USC ב־1981 בכיסא גלגלים, שבו בילה את עשר השנים האחרונות מתוך 27 שנות חייו. המחלה הפכה את ידיו ואת רגליו לכמעט חסרות שימוש, והוא היה חלש מכדי לעמוד בלי עזרה, או אפילו להרים את זרועותיו. הטיפול המקובל בקורטיקוסטרואידים ובאזתיופרין לא הועיל כלל.
אבל בשיחה עם ו׳ קינג אנגל, מנהל המרכז, סיפר האיש מקנטקי שמצבו השתפר כמה פעמים אחרי שחלה בשפעת.
אנגל הציע לטפל בו ב־PolyICLC, תרופה שבה השתמש למטרה אחרת, שאחת מתופעות הלוואי שלה הייתה מעין שפעת מלאכותית, על תסמיניה המוכרים: חום, צמרמורת ומכאובים.
האיש הסכים לתת לטיפול הזדמנות. לאחר המנה הראשונה התחזק, וככל שקיבל מנות נוספות המשיך להתחזק.
כיום הוא הולך כשמונה מייל ביום ויכול להחזיק כיסא מעל ראשו. למעשה, הוא החלים במידה שאפשרה לו לעבוד, והוא מועסק כמתכנת מחשבים. את בריאותו הוא חייב לכך שמדי שישה עד שמונה שבועות, לאורך תקופת טיפול ממושכת, אנגל גרם לו לחלות מעט; לכאורה, הוא ריפא אותו באמצעות הצטננות.
לאיש מקנטקי היה מזל. אצל רבים מן הפונים למרכז של USC, הקיים זה שש שנים, הסיכוי לשיפור קלוש ביותר. ובכל זאת הם באים, בין השאר מתוך ייאוש, וגם מתוך הבנה שהגישה המחקרית והקלינית יוצאת הדופן של אנגל מציעה, כנראה, כמה מן הסיכויים הטובים בעולם. מחלות עצב ושריר — המדענים זיהו כמאה מהן — פוגעות בכאחוז אחד מן האוכלוסייה. לעיתים ההפרעה נובעת מחילוף חומרים פגום בתא עצב או בתא שריר. במקרים אחרים, מסיבות שונות, האותות הנשלחים מן המוח לשרירים אינם מניעים אותם לפעולה. בדרך כלל פקודות כאלה מפעילות תאי עצב מוטוריים עליונים במוח; אלה מעבירים אותן לתאי עצב מוטוריים תחתונים בחוט השדרה, ומשם, דרך העצבים ההיקפיים, לשרירים. מחלות עצב ושריר מתרחשות כשמשהו משתבש באחת התחנות בדרך.
המחלות האלה אינן בררניות. הן יכולות לפגוע מוקדם וליצור תינוקות ״רפויים״ שמתים ימים ספורים אחרי הלידה. ילדים הם קורבנות שכיחים. צעירים ובני גיל הביניים, קשישים, בני שני המינים ובני כל הגזעים — כמעט כל אחד עלול להיפגע. ורק 20 אחוז מכל הפרעות העצב והשריר הן תורשתיות.
בשל אופיין המכאיב במיוחד, המחלות האלה נוטות להגיע לחדשות, בעיקר כשהן פוגעות באדם מוכר. הדוגמה הידועה ביותר היא טרשת אמיוטרופית צידית (ALS), המוכרת יותר כמחלת לו גריג. זו אחת ממחלות העצב והשריר הקשות ביותר, והיא זכתה לתשומת לב ציבורית כשפגעה בסגן הנשיא לשעבר הנרי וולאס, בשחקן דייוויד ניבן, בסנאטור ג׳ייקוב ג׳אביטס, במוזיקאי הג׳אז צ׳רלי מינגוס, במתאגרף אזרד צ׳רלס וכמובן בגריג עצמו.
ALS גורמת למותם של כ־80 אחוז מהחולים בתוך חמש שנים. המחלה הורסת למעשה את תאי העצב העליונים והתחתונים ומותירה את השרירים חסרי כוח. החולים מתמודדים עם תהליך התשה זוחל: הם מאבדים את יכולתם לנוע, ובהמשך את יכולתם לדבר, לאכול ואפילו לנשום. עם זאת, שכלם נותר צלול לכל אורך הדרך, והם מודעים בלי הרף לטרגדיה האופפת אותם. כמעט אין דרך לבלום את תהליך ההתנוונות, וקל וחומר להפוך את כיוונו.
הפרעה מוכרת אחרת, ניוון השרירים על שם דושן, מביאה לאותה תוצאה, אף שהיא מתקדמת לאט יותר. היא עלולה להיות קורעת לב במיוחד משום שהיא פוגעת בילדים.
האסטרטגיה של אנגל מול מחלות עצב ושריר אלה ואחרות היא לטפל בהן ישירות כפי שהן מתרחשות בבני אדם, במקום לגשת אליהן רק באמצעות ניסויים מבוקרים יותר בתופעות המתרחשות מחוץ לגוף.
הוא מודה שגישה זו קשה לעיתים קרובות יותר. אבל הוא מאמין ששילוב של הגישה הקלינית והגישה המעבדתית בטיפול בחולים עצמם מניב לא פעם את התוצאות הטובות ביותר.
מבין 300 המדענים בעולם שמחקריהם מצוטטים בתדירות הגבוהה ביותר בידי חוקרים אחרים, אנגל הוא היחיד בקטגוריית הנוירולוגיה שמטפל בפועל בחולים באופן קבוע.
הוא בוגר אוניברסיטת ג׳ונס הופקינס והפקולטה לרפואה של אוניברסיטת מקגיל. ב־1981 הגיע ל־USC מבתסדה שבמרילנד, שם עמד בראש ענף הנוירולוגיה הרפואית והיה אחראי על מחלות עצב ושריר במכון הלאומי למחלות נוירולוגיות, להפרעות בתקשורת ולשבץ.
הוא הביא איתו את אשתו ועמיתתו, ולרי אסקנאס, פרופסור לנוירולוגיה ולפתולוגיה ב־USC ובוגרת בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ורשה בפולין, המשמשת מנהלת שותפה של המרכז.
המבקר בממלכתם, המשתרעת על קומה בבית החולים גוד סמריטן בלוס אנג׳לס, ימצא ארבעה אנשי סגל, עמיתים קליניים ומעבדתיים רבים שהגיעו מכל רחבי העולם, וצוות טכנאים מיומנים מאוד.
אנגל ואסקנאס משתמשים בטכניקות מעבדה שונות, שכולן מסתמכות על רקמות או נוזלים אנושיים — ולעיתים גם על רקמות בעלי חיים — כדי לחקור מנגנונים בסיסיים, כגון פעולת תרופה, לפני שהיא ניתנת לחולים.
אנגל ואסקנאס: ״אנחנו נשאלים לעיתים קרובות מתי מישהו ימצא תרופה ל־ALS. לא היינו עובדים קשה כל כך אילו לא חשבנו שזה יקרה מוקדם יותר ולא מאוחר יותר״.
טכניקות המעבדה הנהוגות במרכז כוללות היסטוכימיה, תרביות רקמה, ביוכימיה, אוטורדיוגרפיה, פרמקולוגיה, מיקרוסקופיית אלקטרונים ואימונולוגיה.
למשל, תרבית של רקמת שריר אנושית, טכניקה שאסקנאס פיתחה לרמה גבוהה, מאפשרת להם להתמקד באופן שבו מחלות עצב ושריר מתבטאות בבני אדם.
הטכניקה של אסקנאס היא פרי של כ־15 שנות עבודה, והיא קשורה להיסטוכימיה החלוצית שאנגל עסק בה בראשית הכשרתו. היא כוללת גידול בתרבית של שרירים אנושיים שנלקחו במהלך ביופסיה אבחנתית.
במחקריה המוקדמים, כאשר שריר אנושי גודל לבדו בתרבית, הוא התפתח רק במידה מוגבלת. הוא דמה לשרירים הלא בשלים של עובר אנושי שעדיין לא קיבלו עצבוב מתאי העצב של חוט השדרה, ולכן אינם מסוגלים להתכווץ.
אבל אסקנאס גילתה שאפשר ״לעצבב״ את הרקמות האלה באמצעות שילובן עם תאי עצב מוטוריים. במקרה זה התברר שעוברי חולדות מועילים: תאי העצב שלהם דומים מאוד בתפקודם למקביליהם האנושיים, וגם זמינים מיד.
השיטה גם עוקפת את בעיית דחיית הרקמות, משום שלרקמת שריר הגדלה בצלחת פטרי אין מערכת חיסון, שבנסיבות אחרות הייתה שולחת תאי T קטלניים כדי לחסל את תאי העצב הזרים של החולדה.
סיבי השריר האנושיים המופעלים בידי תאי החולדה אינם רק מתכווצים. הם גם מפגינים כמה מן המאפיינים של שריר אנושי בוגר. אפשר להאיץ עוד את תהליך ההבשלה הזה באמצעות טיפול ברקמות בהורמונים מסוימים החיוניים לגדילה.
האסטרטגיה של אנגל היא לטפל במחלות עצב ושריר ישירות כפי שהן מתרחשות בבני אדם, ולא רק בסביבה המבוקרת של המעבדה.
מטרת השילוב הזה בין חולדה לאדם היא לזהות את הגורם הביוכימי ואת שלבי ההתנוונות של תאי השריר בשרירים הפגומים של החולים המופנים למרכז. ואולי גם לבחון טיפול ניסיוני בשריריהם הממשיים, החיים והמתכווצים, בתוך העולם הזעיר, המבוקר והבטוח של צלחת הפטרי מפלסטיק.
לעיתים אי אפשר לקבוע בדרך אחרת אם מחלה מסוימת טבועה בתא השריר עצמו או שמקורה בכשל מחוץ לתא.
אבל אם המחלה מופיעה בתרבית הרקמה, הדבר מצביע על כך שהיא טבועה בתא השריר.
אסקנאס גילתה בעבר שכמה הפרעות שריר מרכזיות — כגון ניוון השרירים על שם דושן וניוון מיוטוני — שאמורות היו להתגלות כטבועות בתאי השריר, לא הופיעו בכל זאת בתרביות שגודלו בלי עצבוב מתאי עצב.
במחקריה הנוכחיים אסקנאס מקווה להראות שבמקרים מסוימים, הבשלות הרבה יותר של השריר האנושי, המושגת באמצעות גידול משותף עם תאי עצב מחוט השדרה של חולדה, תאפשר למחלות כאלה ״להכריז על עצמן״ בצלחות הפטרי מבחינה ביוכימית ומבחינת המבנה המיקרוסקופי העדין שלהן.
״אם תצליח״, מסביר אנגל, ״יתברר שתרביות, אם הן משוכללות דיין, יכולות לספק עולם זעיר, זירה או בריכת אימונים, שבה אפשר לצפות במחלה מרגע הופעתה ועד שהיא הורסת את הרקמה. בסופו של דבר אפשר יהיה להשתמש בטכניקה הזאת כדי להבין כיצד המחלה נוצרת ומתפתחת, ולזהות במדויק את הגורם הביוכימי למחלות האלה״.
נוסף על כך, העולמות הקטנים האלה בתוך צלחת פטרי יכולים להפוך לסביבה בטוחה שבה מנסים טיפולים שונים בלי לסכן חולים או לגרום להם אי נוחות.
״זו טכניקה אופנתית״, אומרת אסקנאס.
קביעת מגמות אינה רק עניין של מחקר שיטתי, אף שתשומת לב קפדנית לפרטים חיונית תמיד. היא כרוכה ביצירתיות, וזו מתבטאת לא פעם בקפיצות רעיוניות קדימה, שחבות לאינסטינקט לא פחות משהן חבות להישגיהם של חוקרים אחרים.
קחו, למשל, את הטיפול של אנגל בהפרעת עצב ושריר מסוימת הנגרמת מתהליכים מטבוליים לקויים, ולא מכשל עצבי:
ב־1981 הגיע למרכז נער ספרדי בן 16 שלא היה מסוגל להרים את זרועותיו או רגליו, ללכת, לבלוע ואפילו לנשום. רק מכונת הנשמה וצינור הזנה החזיקו אותו בחיים.
אנגל אבחן אצלו קודם לכן חסר קרניטין בשריר, מחלת שרירים הנגרמת מליקוי בחילוף החומרים של שומנים, ולעיתים קרובות מגיבה לטיפול בקרניטין. אבל במקרה הזה הקרניטין לא מנע חולשת שרירים קשה.
בבדיקת חומר שנלקח בביופסיית שריר מצא אנגל שקרומי תאי השריר נפגעו קשות. הוא שיער שהנזק לא נגרם ממחסור בחומצות שומן ארוכות שרשרת כמקור אנרגיה; להפך, עודף שלהן כמעט הרס את תאי השריר של הנער, באמצעות פעולה על הקרומים הדומה לזו של חומר ניקוי.
אנגל החליט ״להוציא את השומן״ מן הנער. הוא הורה על תזונה נוזלית מזינה, המבוססת על תוסף תזונה מסחרי בשם פורטג׳ן, שלא הכילה חומצות שומן ארוכות שרשרת ״רעילות״.
הוא גם דרש מהנער להימנע מפאייה וממאכלים שומניים אחרים ולהפחית את משקלו מ־154 ל־116 פאונד.
בתוך כמה שבועות של משטר זה חל שיפור קל במצבו. בתוך שנה מחזרתו הביתה כבר הלך שני מייל ביום ושיחק גולף. הוא עדיין נדרש להתקיים מנוזל המוכן מן האבקה שהוא מקבל מארצות הברית, לצד מעט פירות וירקות לא מבושלים. הנער, כיום סטודנט למשפטים, אומר שהוויתור על רוב המזון הרגיל הוא מחיר קטן בעבור חייו.
אנגל מתקשה להסביר את הכישרון שנדמה שיש לו ולאסקנאס לפתח טיפולים לא שגרתיים למצבים שונים. הוא מודה שלמזל ולתגליות מקריות יש חלק בכך, וממהר גם להכיר בחשיבותו של בסיס הידע שיצרו אחרים. ברור שההתמקדות במחלות עצב ושריר בלבד מאפשרת להם למקד את מאמציהם, והעיסוק הן בעבודה קלינית והן בעבודת מעבדה מקל עליהם לעבור מתחום אחד לאחר. אבל בעיקרו של דבר, הוא אומר, הצלחה היא לעיתים קרובות עניין של נכונות לנסות שיטות ורעיונות חדשים. ״זו מעין אופורטוניזם שאנחנו נוהגים כאן״, הוא אומר. ״אנחנו הולכים בעקבות רעיון או תחושת בטן, ולפעמים זה עובד״.
הוא מביא דוגמה משלו: לפני כמה שנים הגיעה למרכז אישה בת 60 מפנסילבניה, שסבלה מפולימיוזיטיס, מחלת עצב ושריר אשר, כמו מיאסתניה גרביס, עלולה לגרום לדרגות שונות של חולשה ושיתוק. גם היא לא הייתה מסוגלת לנוע או לנשום, וסבלה נוסף על כך מזיהומים משניים רבים.
פולימיוזיטיס ומיאסתניה גרביס מכונות ״מחלות דיסאימוניות״, משום שהן מתרחשות כשמערכת החיסון של הגוף מתחילה לתקוף את רקמותיו הבריאות, כשם שהיא עשויה להסתער על פולש זר.
זה זמן מה סבורים שלימפוציטים הם המחוללים העיקריים של התקפות כאלה. לכן משתמשים במקרים אלה בכמה תרופות כדי לעכב את הלימפוציטים המזיקים, שפעולתם מכוונת למטרה הלא נכונה. אבל לכל התרופות יש תופעות לוואי, רבות מהן משמעותיות, ובחלק מהחולים התרופות הרגילות אינן פועלות.
האישה מפנסילבניה טופלה בשתי תרופות כאלה — פרדניזון ואזתיופרין — ללא הועיל. כשחיפש טיפול חלופי, גילה אנגל שחוקרים בסטנפורד פיתחו טכניקה לטיפול במחלת הודג׳קין, המחייבת למקד את הקרינה בבלוטות הלימפה בלבד. אבל המטופלת שלו הייתה חלשה מכדי להציב אותה בתנוחה הדרושה להליך.
לאחר מכן נודע לו שמטפלים בקרינה גילו כי מנה נמוכה מאוד של קרינה, המופנית אל כל גופו של חולה בלוקמיה לימפוציטית, מפחיתה לעיתים קרובות את מספר הלימפוציטים באופן בררני. לכן ניסה הקרנה של כל הגוף על המטופלת שלו.
לאחר סדרת טיפולים אחת של שישה שבועות חל שיפור מרשים למדי במצבה. בתוך חודשיים נגמלה ממכונת ההנשמה, ובתוך שנה הלכה, ניקתה את הבית ונהגה במכונית. כיום, שש שנים אחר כך, לפי מכתב מבעלה, היא ״מנהלת חיים בריאים ומאושרים״.
הוא מוסיף ש״הדבר המדהים בעיניי הוא שבארבע השנים האחרונות היא לא סבלה אפילו ממחלה אחת, כגון שפעת, הצטננות או קלקול קיבה״.
מאז מצא אנגל שהקרנת כל הגוף מועילה לחולים במחלות עצב ושריר אחרות, כגון מיאסתניה גרביס ונוירופתיה היקפית דיסאימונית, כאשר הטיפול התרופתי נכשל.
״למעשה״, הוא אומר, ״אני חושב שטיפול בהקרנת כל הגוף או בהקרנת כלל בלוטות הלימפה — שאנו מבצעים כעת במקרים פחות מתקדמים — עשוי להיות בטוח יותר מכמה מן התרופות המשמשות כיום לטיפול ממושך במחלות הדיסאימוניות האלה״.
למרות הצלחות דרמטיות כאלה, אנגל אומר שיוכל לכתוב כמה ספרים על הדברים שניסה ולא עלו יפה.
לפני כשלוש שנים הגיע לכותרות ברחבי העולם, כשדיווח בכינוס מדעי שגילה כי תרופה בשם הורמון משחרר תירוטרופין, או TRH, מסייעת להתגבר על תסמינים של חולשת שרירים או ספסטיות (נוקשות) בטרשת אמיוטרופית צידית, מחלת לו גריג האימתנית.
בתחילה קיווה אנגל ש־TRH יעצור את התנוונות תאי העצב שנפגעו מ־ALS, והופתע מכך שהתרופה הקלה על תסמיני החולשה והספסטיות. אבל הוא התאכזב מכישלונה הנראה לעין להגן על תאי העצב המוטוריים מפני התנוונות.
דוגמה לצומתי עצב־שריר אנושיים תקינים (משמאל), שבהם תאי עצב מתקשרים עם סיב שריר; ולמטה, מקטע של שריר אנושי שנלקח בביופסיית שריר אבחנתית, ובו תאי עצב מוטוריים של מכרסם שגודלו בתרבית משותפת יצרו צמתים משלהם. הקשרים האלה מביאים להבשלה רבה יותר של שרירים אנושיים הגדלים בתרבית, ופותחים דרכים חדשות לחלוטין לחקר מחלות עצב ושריר שונות.
״אז אנחנו שוב יוצאים בעקבות המטרה הזאת״, הוא אומר. מציאת תרופה ל־ALS היא אחת העדיפויות העליונות של המרכז.
בינתיים הוא ואסקנאס נחושים גם ״להבין טוב יותר כמה מן המחלות התורשתיות והמטבוליות, ולשפר את הטיפול נגד הפרעות חיסוניות במקרים הקשים של מיאסתניה גרביס, פולימיוזיטיס ונוירופתיות היקפיות מסוימות״.
האם מחקרו, והתחום כולו, מתקדמים בקצב ראוי? תלוי בקצב של מי, אומר אנגל.
״זה אף פעם לא מהיר דיו בשביל החולים במחלות האלה או בשביל מי מאיתנו שדואגים להם.
״אבל כן, נדמה שהקצב מואץ. ככל שבסיס הידע ממשיך להתרחב, הסיכוי לפריצות דרך גדל.
״אני נשאל לעיתים קרובות מתי מישהו ימצא תרופה ל־ALS. אני נאלץ לומר שזה יכול להיות מחר או בעוד שנתיים, ואולי הרבה יותר מאוחר. אי אפשר לדעת.
״אבל לא היינו עובדים קשה כל כך אילו לא חשבנו שזה יקרה מוקדם יותר ולא מאוחר יותר״.